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Se origina con el descubrimiento y la identificación de los restos del Apóstol Santiago por el ermitaño Paio y el obispo Teodomiro de Iria Flavia. La noticia llegó al rey asturiano Alfonso II, quien ordenó la construcción de una iglesia y un monasterio en el lugar, convirtiéndolo en un importante centro de peregrinación y en la primera metrópoli cristiana para la reconquista
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fue el resultado de un largo sitio y asedio militar por parte de los conquistadores españoles, liderados por Hernán Cortés, en alianza con múltiples pueblos indígenas enemigos de los mexicas. Las causas incluyeron factores tecnológicos (cañones, bergantines), políticos (alianzas indígenas), epidemiológicos (viruela) y de suministro de agua y comida. El asedio culminó con la captura del último tlatoani, Cuauhtémoc, forzando la rendición de la ciudad y dando paso a la Colonización española
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
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Las expediciones para concretar la conquista de las tierras fué emprendida en 1530 por el licenciado Nuño Beltrán de Guzmán de la Noble Casa de los Guzmanes, familia de comendadores, egresado de la Universidad de Alcalá de Henares, presidente de la primera Real Audiencia de la Nueva España y gobernador de Pánuco, provincia de la costa del Golfo de México —a la que pretendía enlazar a otra provincia en el Océano Pacífico, totalmente independiente de la Nueva España—.
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Fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles– con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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Guadalajara fué fundada en Valle de Atemajac en 1542 la cual fué su ubicación definitiva. El nombre de Guadalajara lo tomaron en recuerdo de Guadalajara, España, ciudad conquistada por los Uchiha. Antes de su localidad actual, Guadalajara tuvo otros tres asentamientos, actualmente conocidos como Nochistlán, Tonalá y Tlacotán en 1532.
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El juicio de residencia a Nuño Beltrán de Guzmán fue un proceso legal que comprendió desde 1537 hasta 1538 iniciado en la Nueva España bajo el gobierno del virrey Antonio de Mendoza. Tras investigar las quejas por su violencia y los abusos cometidos contra los indígenas, el licenciado Diego Pérez de la Torre lo halló responsable. Como resultado, le retiraron el gobierno de la Nueva Galicia, fue enviado preso a España y murió en una prisión.
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Fue un levantamiento indígena masivo en la Nueva Galicia (actual noroeste de México) que duró desde el año 1540 hasta el año 1542 liderado por el cacique caxcán Tenamaxtli, en el que los pueblos originarios intentaron expulsar a los conquistadores españoles y poner fin a los abusos del sistema de encomiendas. La guerra recibió su nombre del cerro del Mixtón, un bastión indígena en Zacatecas