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Giustiniano I sale al trono di Costantinopoli insieme alla moglie Teodora. Il suo regno sarà dedicato alla riconquista dei territori occidentali (ex Impero d'Occidente) e a una vasta riforma del diritto romano.
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Su ordine di Giustiniano, viene promulgato il Codex Iustinianus, parte della monumentale raccolta di leggi che rivitalizzò e sistematizzò l'antico diritto romano. Questa codificazione avrà un impatto duraturo sulla giurisprudenza europea.
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Una delle rivolte più violente nella storia di Costantinopoli, nata dalla rivalità tra le fazioni dell'ippodromo (Blu e Verdi). Giustiniano e Teodora repressero la rivolta con un massacro, consolidando il loro potere.
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Giustiniano avvia l'invasione dell'Italia (allora regno degli Ostrogoti) con l'obiettivo di restaurare l'autorità imperiale. Inizia un conflitto che durerà vent'anni, devastando la penisola.
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Il generale Belisario sconfigge i Vandali in Africa in una rapida campagna, restituendo a Bisanzio le ricche province nordafricane e incoraggiando Giustiniano a tentare la riconquista dell'Italia.
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Le forze ostrogote, guidate dal re Totila, riconquistano Roma dai Bizantini. La città fu saccheggiata, e la sua popolazione ridotta ai minimi termini. Roma fu ripresa e persa più volte durante il conflitto.
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L'esercito bizantino, guidato dal generale eunuco Narsete, sconfigge definitivamente i Goti, uccidendo il re Totila. Questa vittoria fu cruciale per la riconquista bizantina dell'Italia.
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Muore l'Imperatore Giustiniano. L'Impero d'Oriente, pur avendo raggiunto la sua massima estensione, era militarmente ed economicamente esaurito dalle guerre di riconquista.
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Tre anni dopo la morte di Giustiniano, i Longobardi, guidati da Alboino, invasero il Nord Italia. L'Impero Bizantino, stremato dalla Guerra Gotica, non fu in grado di opporre resistenza efficace, perdendo rapidamente gran parte della penisola.
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Gregorio I divenne Papa. A causa della debolezza del potere bizantino e della minaccia longobarda, egli si assunse di fatto la responsabilità civile e militare di Roma, consolidando il potere politico del Papato in Occidente.