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Desde el principio el núcleo económico de la ciudad residía en el puerto. El primer muelle, construido en 1548, se localizaba en la playa de Añazo, pero fue destruido por un temporal.
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Cuando la lava de un volcán lleno el puerto de Garachico, pasó a ser el puerto prioritario de la isla.
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El ayuntamiento de Santa Cruz se haría con el Hospital en 1849, hasta que una Real Orden, de 20 de diciembre de 1853, declararía provinciales a todos los centros benéficos
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La Ley de Puertos Francos es un conjunto de medidas económicas que liberó la entrada y salida de mercancías del archipiélago canario, impulsando la economía isleña y constituyendo un importante incentivo fiscal para el comercio de las islas. El puerto se convirtió en uno de los más importantes del Atlántico, ya que era paso ineludible para ir hacia América. Con la expansión europea por África, los puertos canarios se convirtieron en paradas para el avituallamiento de carbón de los buques.
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Se considero turismo a las personas que venían de América o África Occidental porque tenían que pararse en la isla si o si para hacer escala. Un estudio reveló que alrededor de 800 personas por año pisaban la isla.
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Durante esta década se realizan muchas obras públicas.
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Esta es la plaza más grande de la ciudad y del archipiélago. Fue construido sobre el Castillo de San Cristóbal en 1929 y su función era proteger la isla de los piratas. La plaza está situada en el centro de la ciudad, cerca del Auditorio de Tenerife. En la década de 1990, el Cabildo de Tenerife otorgó a la plaza la categoría de "Plaza de Interés Insular". Los arquitectos Herzog & de Meuron rediseñaron la plaza para promover el comercio y el turismo en la ciudad.
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La refinería de Santa Cruz de Tenerife, refinería de CEPSA, entró en funcionamiento en 1930 para mantener el suministro energético de Canarias. Es la industria más grande e importante de Canarias y la más antigua de España. Su ubicación estratégica le permite suministrar derivados del petróleo a diversos mercados, entre ellos Canarias, Península, África y América.
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Santa Cruz de Tenerife fue la sexta ciudad en la que se abrió, después de Madrid, Barcelona, Sevilla, Bilbao y Valencia.
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Entre los años 80 y 90 del siglo xx, la ciudad tiene un gran crecimiento económico. Empezó a expandirse hacia el sur, ganando terreno a la Refinería de Santa Cruz de Tenerife. También se crearon nuevas zonas residenciales y urbanizables, como Cabo-Llanos. Desde entonces, esa parte de la ciudad está teniendo un bum constructor llamado «Manhattanización», por los edificios altos y el trazado de las calles perecido al estadounidense.
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El Museo de Arqueología Natural, que se terminó a mediados de la década de 1990, es el museo con la mayor colección de la cultura guanche y uno de los sistemas con mayores exigencias para la protección y exhibición de restos humanos momificados en el mundo. A escasos metros de la Plaza de España, se encuentra en un edificio icónico y es un gran reclamo turístico.
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A principios del siglo XX, Santa Cruz conoció una gran expansión y desarrollo comercial, principalmente relacionado con la arquitectura, como la construcción del Auditorio de Tenerife de Santiago Calatrava. Su construcción comenzó en 1997 y finalizó en 2003. El estilo moderno del auditorio ha permitido que sea considerado un símbolo de la ciudad de Santa Cruz y de la isla de Tenerife. Es el edificio civil más moderno de Canarias.
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Estación de guaguas y tranvía.
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En junio de 2018 se anunció el desmantelamiento de la mayor refinería industrial del archipiélago, Santa Cruz de Tenerife. Esto dificulta el desarrollo y la expansión de la ciudad hacia el sur. Muchos quieren que la industria abandone la ciudad para 2030 y construya un nuevo tejido urbano en su territorio, que incluya viviendas, hoteles, comercios y espacios verdes.