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El monarca español Carlos II, a través de la respectiva Cédula Real, decreta la fundación de la Universidad; documento que llegó a la ciudad de Santiago de Guatemala el 26 de octubre del mismo año, motivando la alegría y júbilo entre la población.
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La universidad abrió por primera vez sus puertas a sesenta estudiantes debidamente matriculados
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El Papa Inocencio XI emite una Bula avalando la creación de
la universidad, con lo cual se le da categoría internacional y asignándole además su nombre
oficial: “Real y Pontificia Universidad de San Carlos”. -
Cuatro años después de fatídico terremoto la Universidad de San Carlos se traslada a la nueva ciudad, ocupando temporalmente un solar junto a lo que hoy es la iglesia de Santo Domingo, zona 1; dos años después, se le otorga su primer nueva sede oficial: el edificio que hoy alberga al MUSAC.
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La universidad de San Carlos fue participante e impulsora mediante sus estudiantes y egresados de la independencia, siendo el principal representante José Cecilio del Valle a quien se le atribuye la redacción de dicha acta.
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Se unen las facultades de derecho y ciencias de la salud para organizar un desfile bufo conocido como "Huelga de Dolores" dicho desfile se realizo previo a la semana santa de ese año.
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Mediante una asamblea nacional la universidad de San Carlos logra la autonomía de sus facultades la cual les permitía a cada una elegir a sus autoridades.
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Hernán Martínez Pinta "La Chabela" un esqueleto bailando que se convertiría en el primer símbolo estudiantil femenino de igual manera los estudiantes Alfredo Valle Calvo, José Luis Valcárcel, David Vela y Miguel ángel Asturias hacen sonar por primera vez el himno de guerra de los universitarios san carlistas "La Chalana "
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Durante el periodo de presidencia de Jorge Ubico la huelga y todas sus actividades quedan prohibidas dando así principio a una represión la cual genero inconformidad en la población.
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El Dr. Carlos Martínez Duran fue primer rector electo democráticamente, el tomo la iniciativa de comprar los terrenos donde se encuentra el actual campus central y fundo el centro regional universitario de occidente además de la creación de nuevas facultades y algunas unidades no facultativas.
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La guerra interna representó para la Universidad, un período de acoso y persecución; muchos de sus mejores elementos (autoridades, docentes, estudiantes, trabajadores en general) fueron desaparecidos, asesinados u obligados a huir.
La Universidad de San Carlos, fue una de las instituciones que más muertos puso en tal contienda -
En la actualidad la universidad cuenta con 10 facultades 9 escuelas y 13 centros regionales como parte de su servicio a la sociedad cuenta con 3 medios de información los cuales son tv usac, radio universidad y el periódico universidad.