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Después de 128 años entre la primera solicitud y la fundación de la universidad, se establecieron colegios de artes, teología y filosofía.
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El primer Obispo de Guatemala, Lic. Francisco Marroquín realizó la gestión por medio de una carta donde solicita la autorización para fundar una universidad en la ciudad de Santiago de Guatemala.
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Al fallecer el Obispo Marroquín, dejó en su testamento varios bienes para que se fundara un "Colegio de Artes, Teología y otras ciencias".
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Se logró cumplir su deseo al establecerse el Colegio Mayor de Santo Tomás.
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El Obispo Payo Enríquez de Rivera, envió al rey Carlos II un informe donde manifestaba la necesidad de contar con una institución de educación superior.
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Se recibió una cédula real que ordenaba que se celebrara una junta para que se analizara la cuestión de fundar una universidad.
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A través de la respectiva Cédula Real, decreta la fundación de la Universidad.
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La universidad abrió por primera vez sus puertas a sesenta estudiantes formalmente matriculados después de 5 años de su autorización.
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El doctor José de Baños y Sotomayor toma posesión como primer Rector de la naciente Universidad.
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El Papa Inocencio XI emite una Bula avalando la creación de la universidad con lo cual se le da categoría Internacional y dandole su nombre oficial: "Real y Pontificia Universidad de San Carlos".
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A finales del siglo XVII, surge otra orden religiosa, con novedosas metodologías de enseñanza.
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Con el terremoto se decide el traslado de la capital del Reino de Guatemala al Valle de la Ermita.
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Ciento un años después de su fundación la Universidad de San Carlos se traslada a la nueva ciudad, ocupando temporalmente un solar junto a lo que hoy es la iglesia de Santo Domingo, zona 1.
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Con la independencia de las Provincias de Centro América y la creación de la República de Guatemala, se modificaron los estatus de la Universidad.
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Bajo el gobierno de los conservadores, el jefe de estado Mariano Rivera Paz, elimina la Academia de Estudios y devuelve el nombre de "Universidad" al máximo centro de estudios superiores.
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Durante el gobierno conservador de Rafael Carrera se le asigna un nuevo nombre: Real y Pontificia Universidad de San Carlos de Borromeo.
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Durante el gobierno liberal de Miguel García Granados y Justo Rufino Barrios, se da inicio a la denominada Reforma Liberal.
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A la universidad se le suprime el titulo de pontificia, y el nombre cambia de nuevo al nombre laico de: Universidad de Guatemala.
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Se separa la educación media de la universidad, quedando a esta la potestad exclusiva de otorgar los grados académicos de licenciatura y doctorado.
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La toma de posesión de la presidencia de Manuel Estrada Cabrera, quien permaneció en el poder 22 años surge en este período la historia del país y de la universidad, el movimiento estudiantil de la universidad y de ahì nace la Huelga de Dolores.
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Cambia u nombre denominándose ahora "Universidad Nacional Estrada Cabrera", a través de nuevo estatutos que fueron aprobados.
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Luego de la caída de Estrada Cabrera, la Universidad se adhiere a las reformas de Córdoba, se inicia la Extensión Universitaria.
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Surge la Asociación del Derecho, Juventud Médica y la asociación de Estudiantes Universitarios, AEU.
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Se organiza el primer desfile bufo, restableciéndose la “Huelga de Dolores”. Hernán Martínez Sobral pinta a la “Chabela”, José Luis Balcárcel, David Vela, Alfredo Valle Calvo y Miguel Ángel Asturias componen la “Chalana”. José Castañeda crea la música.
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Bajo el gobierno de Lázaro Chacón, que la universidad recobra su nombre original "Universidad de San Carlos de Guatemala".
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Luego de la caída de Ubico, surge una Junta Revolucionaria, integrada por Arana, Arbenz Guzmán y Toriello quienes emiten el Decreto no. 12, en donde se establece “la Autonomía de la Universidad".
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La asamblea legislativa confirma la autonomía elevándola ahora a nivel constitucional.
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Se emite la primera Ley Orgánica de la Universidad por el Congreso de la República.
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De 1963 a la fecha, la historia de la Universidad de San Carlos está estrechamente marcada por la historia de nuestro país.
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Representó para la Universidad, un período de acoso y persecución; muchos de sus mejores elementos fueron desaparecidos, asesinados u obligados a huir.