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Aderiscono alla Lega Santa, creata contro Luigi XII re di Francia, papa Giulio II, la Repubblica di Venezia, Ferdinando II d'Aragona, Enrico VIII d'Inghilterra e l'imperatore Massimiliano I d'Asburgo. Inizialmente l’esercito della Lega Santa venne sconfitto nella battaglia di Ravenna del 1512. Ma la morte del comandante Gastone de Foix gettò il disordine nell'armata francese che entro la fine dell'estate si ritirò dal Ducato di Milano e da tutta l'Italia.
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Il 31 ottobre 1517 Lutero, un frate agostiniano e professore universitario, affigge sulla porta della cattedrale un manifesto che proclama 95 tesi in latino contro la dottrina delle indulgenze. Inizia la riforma protestante.
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Il giovane re di Spagna Carlo d’Asburgo, nipote dell’imperatore Massimiliano I, alla morte del nonno viene prima investito della corona d’Austria e poi eletto imperatore con il nome di Carlo V. Le tre corone di Spagna, d’Austria e imperiale sono concentrate nelle mani di un solo uomo.
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Leone X scomunica Martin Lutero con la bolla “Decet Romanum Pontificem”: l’accusa è di eresia
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La spedizione dell'esploratore portoghese Ferdinando Magellano, al servizio della Corona Spagnola, fu la prima a circumnavigare il globo terrestre tra il 10 agosto 1519 e il 6 settembre 1522.
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Il sovrano francese Francesco I crea la lega di Cognac, una coalizione contro Carlo V che riunisce diversi stati Italiani come Venezia, Firenze, Genova, Milano e il Papa Clemente VII Medici. La risposta di Carlo V fu devastante, nel 1527 l’esercito imperiale composto da circa 12.000 Lanzichenecchi saccheggia Roma causando circa 4000 vittime.
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Il principale collaboratore di Lutero, l’umanista Filippo Melantone, enuncia i caratteri fondamentali della Chiesa Luterana nella "Confessio Augustana". Un documento da presentare a Carlo V in occasione della dieta che si sarebbe tenuta in quello stesso anno ad Augusta per affrontare la questione religiosa.
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Il re d’Inghilterra Enrico VIII Tudor emana l’Atto di Supremazia con il quale si nomina capo supremo della chiesa d’Inghilterra. Si verifica lo scisma anglicano, cioè la rottura con la Chiesa di Roma
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Carlo V prova a ricomporre la frattura tra cattolici e protestanti convocando la dieta di Ratisbona, dove prese parte anche Giovanni Calvino. Appurata l’impossibilità di arrivare ad una posizione condivisa il Papa decide di demandare la risoluzione della crisi alla convocazione di un concilio.
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l trattato di Crépy è firmato il 18 settembre 1544 tra Francesco I di Francia e Carlo V Asburgo imperatore del Sacro Romano Impero. Questo trattato sancisce un armistizio nelle guerre italiane combattute dal 1521 dai francesi per il dominio sulla penisola. Il trattato riconosce alla Francia il dominio sul Piemonte dei Savoia e afferma l’egemonia Spagnola sull’Italia con il possesso del Mezzogiorno (Regno di Napoli, Sicilia e Sardegna) e del Ducato di Milano.
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Papa Paolo III al fine di ricomporre la frattura creatasi nel ventennio precedente tra cattolici e protestanti convoca il concilio di Trento. Questo concilio, più volte interrotto per le guerre, fu poi osteggiato dal nuovo papa, Paolo IV, che represse duramente quanti sostenevano posizioni aperte al dialogo con le fedi riformate.
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Negli ultimi dieci anni lo scontro militare tra le diverse religioni provocò migliaia di morti. Questi conflitti cessarono con la pace di Augusta firmata tra Ferdinando d’Asburgo, fratello di Carlo V, e la Lega di Smalcalda, un'unione di principi protestanti del Sacro Romano Impero. Venne sancito il principio “cuius regio, eius religio”. Le città imperiali potevano scegliere tra fede cattolica e luterana ma i sudditi erano obbligati ad aderire alla fede professata dal proprio sovrano.
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Quando Carlo V abdica a favore di suo figlio Filippo II l’immenso impero comprende la Spagna, il Mezzogiorno d’Italia, il Ducato di Milano, la Franca Contea, i Paesi Bassi e i possedimenti al di là dell’oceano Atlantico. Qualche anno dopo annetterà anche il Portogallo. Filippo II disponeva della più grande flotta navale del mondo denominata “l’invincibile armata”.
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Elisabetta I con l’Atto di Supremazia e l’Atto di Uniformità ripristina l’anglicanesimo e rende definitiva la rottura con la Chiesa di Roma. Le sue riforme gettano le basi economiche e culturali che trasformeranno l’Inghilterra in una grande potenza europea.
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Il trattato di Cateau-Cambresìs pone fine al conflitto che per mezzo secolo aveva contrapposto gli Asburgo di Spagna e i Valois di Francia. Questo trattato sancisce la scomparsa in Europa occidentale degli Stati minori (ducati, signorie, città-Stato) e l’affermazione di tre grandi regni la Spagna, la Francia e l’Inghilterra.
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Il concilio di Trento si chiude con un nulla di fatto. Non solo nessuna frattura è stata ricomposta, ma è stata negata qualsiasi validità ai principi sostenuti dalle chiese riformate.
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La notte di San Bartolomeo, è il nome con il quale è passata alla storia la strage compiuta nella notte tra il 23 e il 24 agosto 1572, su ordine del re francese Carlo IX, dalla fazione cattolica ai danni degli ugonotti a Parigi.
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Elisabetta I d'Inghilterra respinge l’invasione spagnola sconfiggendo l’invincibile armata di Filippo II.
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Enrico IV re di Francia emana l’editto di Nantes al fine di porre termine alle guerre di religione che dividevano il regno di Francia. Enrico IV, originariamente di fede calvinista, si era convertito al cattolicesimo ma con questo editto riconobbe agli ugonotti il diritto di praticare il proprio culto, ma non nella capitale.
