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El Instituto Cabrera Pinto fue el primer instituto de Canarias, y permaneció por setenta años siendo el único, hasta que abrió el Instituto de Las Palmas. Fue muy importante para la culturización y la conexión con el territorio peninsular en Canarias, ya que tuvo la primera biblioteca provincial y la primera estación meteorológica del archipiélago. El centro tiene tres salas de exposición muy destacables, en las cuales se pueden encontrar desde animales disecados hasta yacimientos arqueológicos.
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Fue fundada entre 1496 y 1497 por el conquistador castellano Alonso Fernández de Lugo y además la nombraron capital del Cabildo de Tenerife, ya que estaba ubicada en el interior de la isla y por lo tanto no tenía el riesgo de ser atacada o saqueada por piratas. San Cristóbal de La Laguna fue fundada en la orilla de la antigua laguna de Aguere, la cual se secó y dio lugar al crecimiento de la ciudad. Tras la conquista La Laguna se convirtió en el núcleo urbano más importante del archipiélago.
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Designación por el Adelantado de seis regidores y dos jurados los cuales van a formar parte del primer Ayuntamiento de La Laguna. Esto da lugar a la existencia oficial de la localidad. El 20 de octubre se constituye el Primer Cabildo de la isla y se nombran 6 regidores, 2 juzgados, 1 escribano mayor, 4 públicos y 1 de entrega. El Cabildo de Tenerife en La Laguna se situó en la conocidas como Casas Consistoriales, que es también la actual sede del Ayuntamiento de la ciudad.
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El 23 de enero de 2006 un incendio acabó con el Palacio de la familia Salazar de Frías, que hasta el momento era la sede episcopal del obispado de Tenerife. Era un edificio del siglo XVII, aunque hasta finales del XIX no fue residencia del obispo. En 2009 fue totalmente reconstruido
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El primer hospital del archipiélago fue construido en 1507 en La Laguna, conocido como el Hospital de Santa María de la Antigua Misericordia, y era dirigido por una cofradía. El segundo fue el de San Sebastián en 1512, primero mantenido por el Cabildo, pero luego por los frailes franciscanos. Por último en 1515 se construye el de Nuestra Señora de los Dolores por Martín de Jerez. El edificio es la actual Biblioteca Pública Municipal de La Laguna.
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La Parroquia Matriz de Nuestra Señora de la Concepción es la parroquia matriz de San Cristóbal de La Laguna y se encuentra entre las plazas de La Concepción y Doctor Olivera. Fue la primera parroquia de Tenerife, y matriz de todas las que fueron creadas desde el siglo XVI. La iglesia es un Bien de Interés Cultural desde el año 1948 y recibió la categoría de Monumento Histórico-Artístico en 2012. Al día de hoy, su torre de 28 m de altura es el símbolo representativo de La Laguna.
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La Santa Iglesia Catedral de Nuestra Señora de Los Remedios, es una catedral que fue construida entre 1504 y 1515. En este templo se encuentran los restos de Alonso Fernández de Lugo, conquistador de las canarias y fundador de la ciudad. Sus elementos más representativos son: la fachada neoclásica, la cual está inspirada en la de la Catedral de Pamplona y la cúpula, que destaca sobremanera en el paisaje de la ciudad. La catedral se encuentra en el casco histórico de la ciudad de La Laguna.
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En 1531, el emperador Carlos V del Imperio Romano Germánico y I de España le dio el título de «ciudad» a La Laguna. En ese año La Laguna cuenta con unos 5.100 habitantes aproximadamente.
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La Peste de San Cristóbal de La Laguna fue un brote de peste bubónica que tuvo lugar entre los años 1582 y 1583 en la isla de Tenerife. Se cree que causó entre 5.000 y 9.000 fallecidos en una isla que por ese entonces contaba con menos de 20.000 habitantes. Esta epidemia también es conocida como la Peste de Landres.
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En 1582, la ciudad sufrió una virulenta epidemia de peste negra que fue un brote que se produjo entre 1582 y 1583 en la isla de Tenerife, España. En la actualidad se cree que causó entre 5.000 y 9.000 fallecidos en una isla de menos de 20.000 habitantes en ese momento1 (entre el 25-45% de la población de la isla aproximadamente). Esta epidemia también es conocida como la Peste de Landres.
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La ciudad se fue formando poco a poco en los primeros siglos, asentándose en ella la élite y aristocracia de la época, así como el poder religioso. La Laguna fue en esta época la cuna de la Ilustración en Canarias.
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A principios del siglo XVIII los volcanes d ela isla tuvieron una gran actividad. En diciembre de 1704 empezó una cadena de episodios eruptivos que duró 58 días y afectó a 3 volcanes, el de Arafo, el de Fasnia y el de Siete Fuentes, estos episodios finalizaron en marzo de 1705. Se produjeron 16 víctimas, y muchas viviendas acabaron destruidas. Un año después el volcán de Garachico sepulta buena parte de la ciudad y el puerto de Garachico y el Puerto de Santa Cruz se convierte en el principal.
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El 24 de enero de 1713 se produjo un terrible aluvión, que llevó gran cantidad de agua y viento fuerte sobre la ciudad de La Laguna. Sumergió la iglesia y el Convento de los religiosos de San Francisco, y produjo víctimas y daños incalculables en la población.
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La Laguna tuvo un papel crucial durante la Guerra de Independencia Española, ya que cuando Napoleón Bonaparte invadía Cádiz, se trasladó la capitalidad de España a Canarias, controlando los territorios aún no dominados por Napoléon (Canarias, Baleares, Cartagena, Galicia y las colonias americanas, amén de Filipinas y la Micronesia española)
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En torno a 1850, San Cristóbal de La Laguna absorbió a los entonces municipios independientes de Tejina, Punta del Hidalgo y Valle de Guerra
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La primera institución universitaria en La Laguna fue la Universidad de San Agustín, un centro superior de estudios religiosos creado en 1701. En 1792, un Real Decreto aprobó la fundación en la ciudad de una institución de formación superior, la Universidad Literaria de San Fernando. El 21 de septiembre de 1927 se creó la Universidad de La Laguna como duodécimo distrito universitario del país. En 1930 empiezan a impartirse clases de Ciencias Químicas, Derecho y Filosofía y Letras.
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Entre los primeros años del siglo XX y la actualidad, La Laguna ha sufrido un aumento demográfico excelso, pasando de tener los primeros años del siglo XX, 18.152 habitantes, a en la actualidad tener 158.010 habitantes. Esto se debe al boom turístico que ha sufrido la isla de Tenerife en estos años y al establecimiento de la Universidad de La Laguna.