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Dopo il crollo dell'impero bizantino (1453), Lorenzo il Magnifico capì che i principali stati italiani (Firenze, Milano, Venezia, Roma e Regno di Napoli) dovevano allearsi per tutelare la propria indipendenza e prosperità. Con la pace di Lodi nacque la Lega italica (1454). Per quanto precario, questo sistema di equilibrio funzionò per quarant'anni ed assicurò all'Italia il suo ultimo periodo di grandezza e indipendenza. Per i successivi quattro secoli sarebbe divenuta terra di conquista.
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L'Italia, politicamente divisa ma (ancora per poco) economicamente ricchissima, divenne una preda ghiotta per Francia e Spagna, giovani monarchie nazionali in ascesa e rivali. Il re francese Carlo VIII, inizialmente chiamato dal signore di Milano Ludovico il Moro, appoggiato da Spagna, Inghilterra ed impero asburgico, calò in Italia e prese Milano, Firenze e, dopo essersi accordato col papa, sottrasse il regno di Napoli agli aragonesi.
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A Firenze una repubblica popolare (venne introdotta persino un'imposta progressiva sui redditi) pose fine alla signoria medicea. Guidata da un frate domenicano, Gerolamo Savonarola, che criticava corruzione ed immoralità ed auspicava una riforma della Chiesa, la repubblica venne osteggiata sia dal papa che dalla aristocrazia locale, e morì nel 1498 col rogo del suo leader. Firenze tornò in mano agli oligarchi, successivamente ai Medici stessi, ma non raggiunse mai più il prestigio di un tempo.
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Preoccupata di perdere la propria egemonia sull'Adriatico, Venezia propose allora un'alleanza antifrancese cui aderirono: Milano, Roma, la Spagna (interessata alla Sicilia) e gli Asburgo (interessati a Milano). Con la sconfitta francese a Fornovo, i disegni espansionistici della Francia in Italia vennero momentaneamente bloccati.
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Il nuovo re francese ritentò l'impresa italiana. Stavolta puntò non a Napoli (tornata in mano aragonese sotto egida spagnola) ma a Milano, dopo aver ottenuto l'appoggio di Venezia, Confederazione elvetica e papato. Presa Milano, tentò di spartirsi il regno di Napoli con la Spagna ma le trattative segrete fallirono, si arrivò alla guerra e nel 1504 l'armistizio di Lione ratificò il nuovo equilibrio: Napoli agli spagnoli e Milano ai francesi.
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L'appoggio papale all'espansionismo francese era stato ottenuto perché Luigi XII aveva a sua volta appoggiato la politica nepotista di papa Alessandro VI, facendo di suo figlio Cesare Borgia il duca di Valentinois. Abile e spregiudicato, il Valentino, riuscì ad assoggettare le deboli signorie emiliane e marchigiane ma il suo sogno di un principato forte nell'Italia centrale (per lui Machiavelli scrisse "Il principe"), morì con la morte del padre nel 1503.
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Il nuovo papa era ostile al Valentino, avendo un suo proprio progetto espansionistico verso la Romagna: si alleò con Francia, Spagna e Asburgo contro Venezia (Lega di Cambrai), poi con Venezia, Spagna, Inghilterra e Confederazione elvetica contro la Francia (Lega santa): a Milano tornarono gli Sforza ed a Firenze i Medici. Stava per attaccare la Spagna quando morì, nel 1513. Grande mecenate, rese grande la Roma barocca sovvenzionando Michelangelo, Bramante e Raffaello.
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Il nuovo re francese riprese subito il controllo di Milano e sconfisse gli Svizzeri (che rinunciarono alle mire sull'Italia e mantennero solo il Canton Ticino) con l'appoggio di Venezia. Firenze cacciò nuovamente i Medici. La pace di Noyon assegnò il milanese alla Francia e l'Italia meridionale ed insulare alla Spagna. Il nuovo papa, Leone X, rinunciò alla politica di espansione e cercò l'accordo con le altre potenze. Sembrò la fine di un conflitto ventennale ma la pace durò tre anni appena
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Tutto cambiò quando Carlo d'Asburgo divenne re di Spagna e imperatore. Asburgo per parte di padre (dunque favorito al soglio imperiale, che del resto comprò coi soldi dei Fugger) ed erede di Spagna per parte di madre, si ritrovò d'un colpo a regnare su Europa centro-orientale, Spagna, Sud Italia e colonie. Controllare questo impero enorme, minato dalla Riforma e coi Turchi alle porte, richiese un sforzo finanziario tale da condurlo infine alla bancarotta.
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Carlo V si scontrò qui coi principi tedeschi, che pretendevano di condizionarne l'operato in difesa dei propri privilegi ed interessi nazionali (l'affaire Lutero si situa in questo più ampio quadro). Ma Carlo V non potè concentarsi su questo problema "tedesco" perché nel frattempo i Turchi minacciavano l'Europa dal Nord Africa e dall'Oriente mentre l'Italia diveniva il terreno dello scontro con la Francia.
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Questo sovrano pio, colto e saggio portò l'impero ottomano all'apogeo. Ecco la progressione delle conquiste ad est: '21 Belgrado, '26 parte dell'Ungheria (che non sarà più autonoma per quattrocento anni, la corona passerà agli Asburgo), '29 Vienna, '34 (alleati col grande Barbarossa, pirata algerino che già nel '16 aveva strappato l'Algeria agli Spagnoli) Tunisi, '41 Buda. Nel '35 Carlo V si allea con Roma e Venezia (Francesco I con Solimano) ma i turchi mantengono il controllo del Mediterraneo.
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Spagna e Francia ripresero già dal '21 la guerra per il controllo di Milano. Il Trattato di Madrid la assegnò alla Spagna (con gestione Sforza) e subito nacque, per contrastare lo strapotere spagnolo in Italia, la Lega di Cognac che vide alleata Francia, Roma (Clemente VII), Firenze, Venezia, la stessa Milano Sforza e ricevette anche l'appoggio inglese (questa potenza insulare tendeva sempre più a concentrarsi sull'impero coloniale piuttosto che sugli affari dell'Europa continentale).
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Non pagati da mesi, 12.000 lanzichenecchi (mercenari tedeschi luterani al soldo di Carlo V) saccheggiarono Roma. Carlo V li lasciò fare. Molti sovrani italiani ne approfittarono per invadere territori pontifici e Firenze per disfarsi dei Medici, famiglia del papa. La pace venne nel '29 (a Firenze tornarono i Medici e a Milano gli Sforza, i territori pontifici sottratti furono restituiti alla Chiesa) ma il trauma fu tale da approfondire la frattura religiosa e segnare la fine del Rinascimento.
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Nel '29, con la pace di Cambrai, anche detta "pace delle due dame" (Margheria d'Austria, zia di Carlo V, e Margherita di Savoia, madre di Francesco I) cessò l'ostilità fra Spagna e Francia: la prima otteneva Napoli e Milano ma rinunciava alle pretese precedentemente avanzate sulla Borgogna.
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L'anno successivo il papa incoronò Carlo V re d'Italia e imperatore del Sacro romano impero e si impegnò a convocare un concilio. Egli tornò a sognare di potere ottenere la supremazia su tutta l'Europa, di restaurare la cristianità contro turchi e protestanti e riformare la Chiesa, ma gli anni a venire avrebbero smentito tali prospettive.
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I principi protestanti, scontenti della dieta di Augusta del '30, si unirono contro Carlo V nella Lega di Smalcalda. La Francia, dal canto suo, si alleò con costoro nel '32 e con i Turchi nel '35. Alla morte di Francesco II Sforza la Francia rivendicò Milano ed iniziò una nuova guerra con Carlo V nel '36. Dopo anni di guerra di logoramento non si giunse a nessun esito significativo: la pace di Crepy nel '44 riconobbe l'equilibrio della pace di Cambrai.
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Chiuse a Crépy le ostilità con la Francia nel '44, nel '45 Carlo V stipulò un armistizio coi Turchi. Lo stesso anno il papa finalmente aprì il concilio a Trento da Carlo V tanto atteso. L'imperatore nel '47 sconfisse i principi protestanti e si illuse di poter riunificare sotto di sé l'Europa e la cristianità. Ma il concilio non risolse la frattura religiosa né arrestò il dilagare del protestantesimo in Europa.
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La pace di Augusta prese atto della situazione: concesse ai principi tedeschi la possibilità di scegliere fra fede cattolica e luterana, imponendola ai propri sudditi (nessuna libertà di culto per loro, secondo il principio cuius regio, eius religio, chi non voleva adeguarsi poteva vendere i propri beni ed emigrare); riconobbe le confische di beni ecclesiastici fino al '52. Fu davvero la fine dell'unità religiosa europea e l'inizio di una stagione di guerre di religione sanguinose e fratricide.
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Il nuovo re francese, Enrico II, si alleò con protestanti e turchi e mosse guerra a Carlo V che, stanco, firmò una pace e abdicò, ritirandosi a vita privata e dividendo l'impero fra i suoi due figli. A Filippo II la corona spagnola (con annesse Italia, America e Paesi Bassi) ed a Ferdinando I quella imperiale (con oramai annessa Ungheria). Fu la presa d'atto del fallimento di restaurare un impero universale.
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Le ostilità inevitabilmente ripresero in Italia e videro schierate Francia, santa Sede (Paolo IV puntava a Napoli) e Turchi contro Spagna e Inghilterra. Dopo due anni di guerra di logoramento la parola passò per la prima volta alla diplomazia. Con la pace di Cateau-Cambrésis la Francia strappò Calais all'Inghilterra e ma rinunciò all'Italia per la quale iniziò l'epoca della dominazione spagnola: diretta su Milano, Sud e Stato dei presidi, indiretta su Venezia, Roma e Savoia sabauda.
