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La primera construcción mental sobre la enfermedad fue la superstición, la magia o la hechicería. Se creía que la enfermedad era el resultado de la intrusión de cuerpos extraños o espíritus malvados en una persona. -
Estrechamente ligada a la superstición, esta teoría sostenía que las enfermedades eran un castigo infligido por dioses sobrenaturales. Cada pueblo y enfermedad tenía sus propias deidades protectoras o causantes del mal; por ejemplo, para las antiguas comunidades de Mesopotamia, el demonio Axaxazu era el responsable de la ictericia. En agricultura, los babilonios y sumerios rendían culto a la diosa Ninkilim para proteger la cebada de la enfermedad "samana", posiblemente la roya actual. -
Esta teoría planteaba que los astros, como las estrellas y los planetas (especialmente la Luna), afectaban el comportamiento y la salud de las personas y las plantas. Durante la Edad Media, algunas academias científicas difundieron la idea de que la pandemia de peste negra fue causada por la conjunción de los planetas Saturno, Júpiter y Marte. -
Esta teoría tuvo varias versiones, siendo la de Hipócrates la que más influyó en la medicina occidental. Sostenía que la salud dependía de la armonía y el equilibrio (eucrasia) de cuatro humores o líquidos en el cuerpo, mientras que la enfermedad era el resultado de su desequilibrio (discrasia). Este enfoque también se aplicó a la fitopatología; en la India antigua se creía que el viento, la bilis y la flema causaban enfermedades en las plantas.
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La teoría miasmática postulaba que la enfermedad se originaba a partir de miasmas, definidos como exhalaciones pútridas y vapores liberados por la materia orgánica en descomposición. Bajo el lema "todo hedor es enfermedad" , se atribuyó la malaria ("mal aire") a los miasmas de los pantanos y la "gota de la papa" en Irlanda al humo de las locomotoras o a la polución del aire.
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Antes de los trabajos de Pasteur y Koch, investigadores dedicados a las enfermedades de las plantas aportaron las primeras pruebas experimentales de la teoría del germen. En 1807, el suizo Isaac-Bénédict Prévost, tras diez años de estudio, demostró que un hongo era el agente causal de una enfermedad en el trigo, adelantándose significativamente a los postulados de la medicina humana.
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El alemán Antón De Bary confirmó en 1866 que el "tizón tardío" o "gota de la papa", que había causado la gran hambruna en Irlanda, era provocado por un hongo. Lo demostró al reproducir la enfermedad en plantas sanas que fueron inoculadas con esporas del hongo aislado previamente de plantas enfermas.
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En 1865, identificó una estructura corpuscular en gusanos de seda muertos, observando la "causa necesaria" de la enfermedad. Hacia 1876, investigando la infección urinaria en humanos, perfeccionó los métodos de aislamiento y reinoculación para establecer la "conexión suficiente" entre un microbio y una enfermedad.
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Este protocolo, inicialmente aplicado al estudio de la tuberculosis, establecía los criterios para demostrar la relación de causa a efecto: el microorganismo debe estar presente en el hospedero enfermo y ausente en el sano (causa necesaria) y, tras ser aislado e inoculado en un hospedero sano, debe reproducir la enfermedad (causa suficiente).
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La teoría microbiana rompió con los esquemas anteriores y fundamentó un concepto moderno de causalidad basado en la observación experimental. A partir de entonces, se definió una causa no solo como algo que produce un efecto, sino como algo que es a la vez necesario (la enfermedad no ocurre en su ausencia) y suficiente (el efecto se manifiesta solo en su presencia) para que el efecto se produzca.