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Los españoles liderados por Hernán Cortés, aliados con pueblos indígenas enemigos de los mexicas, toman la capital del imperio Mexica.
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Hacia 1524, Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
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Empiezan las expediciones de Nuño de Beltrán explorando regiones que son ahora Jalisco, Nayarit, Michoacán y Zacatecas. Se caracterizó por la violencia y destrucción de comunidades.
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En su camino al Occidente Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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Nuño y sus tropas estuvieron 22 días, tomando a Nochistlán como base para conocer los alrededores, entre ellos Jalpa y otros ranchos.
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En cumplimiento de la real cédula del 25 de enero de 1531, Nuño Beltrán funda la ciudad de Santiago Galicia de Compostela, como capital de la recién nombrada Provincia de la Nueva Galicia.
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Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán recibió el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planes, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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Desafortunadamente, en esta última colonización, los españoles llevaban una mala vida debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores.
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Fue acusado por abuso de poder, esclavización de indígenas y violencia extrema. Fue removido de su cargo, encarcelado y enviado a España, donde murió años después.
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Fue tras los malos modos aplicados por Nuño de Guzmán, fue una rebelión indígena en la región de la Nueva Galicia (Jalisco, Zacatecas y Nayarit) contra el dominio español. Fue violentamente reprimida por fuerzas españolas e indígenas aliadas.
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Finalmente los 63 peninsulares sobrevivientes entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, Nuño de Guzmán, hallaron un lugar seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos).